Proyecto de evaluación del riesgo cardiovascular

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miércoles, 06 de febrero de 2013

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Tamaño muestral

Para el cálculo del tamaño muestral nos basamos en los siguientes supuestos:

1. En la población general la prevalencia de riesgo elevado (>5%) es del 10% [10].
2. Asumimos que es necesario modificar las tablas de riesgo si este supera en un 40% al que predicen las tablas. Esto significa que queremos detectar un 40% de más riesgo (14%) en enfermedades inflamatorias crónicas si realmente existe.
3. Aceptamos un error alfa=0,05 y un error beta=0,20

Para detectar una diferencia de proporciones de 4 puntos (10% frente a 14%) necesitamos una muestra de 1.085 para cada uno de los grupos.

Redondeamos a 1.100 por grupo para asumir pérdidas en el seguimiento, corregir el efecto de diseño en el cálculo de prevalencias y para permitir el análisis de modelos de regresión múltiple.

La muestra prevista total es de 4.400 pacientes (AR, EA y APS más controles de enfermedades no inflamatorias). Dependiendo del número total de centros participantes, el número final de pacientes por centro será de:

Centros participantes	N a reclutar por grupo en cada centro	N total por centro	N total
100	11	44	4400
75	15	60	4500
70	15	60	4200
50	22	88	4400
44	25	100	4400

No consideramos que más de 100 pacientes por centro sea un reclutamiento factible.

Análisis estadístico

Una vez finalizada la recogida de datos se realizará un proceso de depuración de la base de datos y una descripción de los centros participantes y los pacientes seleccionados. Se estudiará la distribución de las variables y se realizarán pruebas de normalidad para definir los métodos estadísticos a utilizar.

Todos los análisis se ajustarán por la duración de la enfermedad, bien mediante estratificación o añadiendo la variable duración de la enfermedad en los modelos. El análisis se llevará a cabo con el paquete estadístico Stata/IC 10.1 (StataCorp LP, College Station, TX 77845 USA).

Se tendrá en cuenta el efecto del diseño por conglomerados, ajustando los análisis por una variable que defina a cada centro y utilizando las herramientas de encuestas poblacionales de este paquete estadístico.

En cada una de las visitas se realizarán diferentes tipos de análisis.

Visita basal

Estudio descriptivo de todas las variables de interés mediante medidas de tendencia central y de dispersión (media, mediana, desviación estándar, rango intercuartílico) en el caso de variables cuantitativas y distribución de porcentajes en el caso de las cualitativas, comparando los resultados entre los diferentes grupos de pacientes y entre éstos y el grupo control.

Estimación (intervalo de confianza del 95%; IC95%) de la prevalencia de factores de riesgo CV, tanto clásicos como no clásicos, tanto para cada una de las patologías como de forma global.

Estimación del SCORE medio (IC95%) global y por sexos y de la prevalencia de Riesgo Alto según la definición operativa. Los pacientes con eventos CV previos se excluirán del cálculo del score puesto que son pacientes de alto riesgo ya definido.

Análisis del efecto de confusión del IMC y de la inflamación en las posibles diferencias entre pacientes y controles en los factores de riesgo CV, mediante el empleo de modelos de regresión ajustados.

Estudio de correlación entre los marcadores de inflamación o actividad de las tres patologías seleccionadas y los factores de riesgo CV.

Análisis de asociación entre el espesor de la íntima carotídea y diversos parámetros clínicos y de inflamación.

Visitas de seguimiento

Se realizarán tres visitas de seguimiento, a los 2, 5 y 10 años. En cada una de ellas se llevarán a cabo los siguientes análisis:

Estudio de las pérdidas: se contabilizarán las pérdidas y se definirán sus posibles causas. Además, se analizará la magnitud y dirección del posible sesgo mediante la comparación de las características basales entre las pérdidas al seguimiento y los sujetos que permanecen en el estudio.

Estimación de la incidencia (IC95%) de eventos CV, según definiciones operativas. Se excluirán del cálculo de incidencia a aquellos pacientes con eventos cardiovasculares previos a la basal debido a que ya tenían alto riesgo antes de entrar en el estudio.

Estimación de la tasa estandarizada de mortalidad por causa CV (IC95%).

Asociación entre diversos factores de riesgo y aparición de nuevos eventos CV mediante análisis bivariantes.

Cálculo de la función de riesgo

El riesgo de enfermedad cardiovascular mortal en 10 años se calculará mediante un modelo de riesgos proporcionales de Weibull. En este modelo la función de riesgo se basa en la edad del individuo en lugar de en su tiempo de observación. El empleo de la edad como variable de tiempo permite hacer estimaciones para todo el rango de edad observado en el estudio. Por otra parte, este modelo permite hacer estimaciones para seguimientos superiores a la duración del periodo de seguimiento del estudio; el cálculo del riesgo a 10 años se basará en la probabilidad condicionada de mortalidad cardiovascular para los siguientes 10 años, suponiendo que el individuo ha sobrevivido a la edad índice. En los modelos se introducirán los factores de riesgo, clásicos y no clásicos, que en el análisis bivariante muestren un valor p inferior a 0,20 así como los posibles factores de confusión. Se efectuarán dos  estimaciones de riesgo independientes (modelo para enfermedad coronaria y para enfermedad no coronaria) y con dos métodos de evaluación (colesterol y relación colesterol/HDL). El riesgo cardiovascular total será la suma de los riesgos de enfermedad coronaria y no coronaria. Los modelos construidos para el seguimiento a los 2 y 5 años se validarán con los datos del último corte a 10 años.

Por último, se diseñarán tablas de riesgo y se calculará la prevalencia de riesgo elevado (Score ≥5%) en las poblaciones de pacientes (independientes y global) y en el grupo control.

Análisis de la influencia alélica  o genotípica

El equilibrio de Hardy-Weinberg se investigará empleando una prueba de bondad de ajuste que analiza las frecuencias génicas de los individuos control [Arlequín 5.1]. Este test analiza si los genotipos observados corresponden a la distribución teórica esperada. Las diferencias en las frecuencias observadas de los distintos genotipos, haplotipos o alelos, entre el grupo de los pacientes y el grupo control, se evaluaran mediante el método de la Chi-cuadrado (Mantel-Haenszel) a partir de tablas de contingencia 3 x 2 ó 2 x 2; la prueba exacta de Fisher se aplicará cuando alguno de los valores esperados sea inferior a 5. Se calculará la odds ratio (IC95%) según el método de Woolf con la modificación de Haldane.

También se evaluará, en los casos necesarios, el posible desequilibrio de unión entre dos loci mediante el valor r2 [Haploview v2.03].